八、企业是如何发现缬沙坦原料药中存在杂质 NDMA 的？

2018 年 6 月 15 日，公司在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估过程中，发现并检定其中一未知杂质为 N-亚硝基二甲胺（NDMA）。NDMA 是按照现行注册工艺生产过程中产生的意料之外的微量杂质。事件发生之前，各国药品监管机构均未对该杂质提出检测要求。

药物中未知杂质能否检出主要依赖于人类的认识认知水平，以及检测手段的发展水平。关于基因毒性杂质的控制指南“ICH M7”2010 年被 ICH 管理委员会正式提出，于 2013 年定稿，这才逐步引起医药业的重视。公司从 2004 年开始研发缬沙坦，对基因毒性杂质的研究方面是一个逐渐深入的过程；从最初的叠氮残留研究，到后期的溴化物系列杂质的残留研究，再到本次 NDMA 的发现和检定。鉴于当时的研究和认知水平，基因毒性杂质研究是根据潜在基因毒性警示结构指南开展的，在起始物料、中间体、主成分、主反应副产物及直接使用的试剂这条主线上使用业界通行的排查、检测手段进行风险评估和控制。由于本次 NDMA 是溶剂降4 / 4解物质与后一步的反应试剂反应产生的，且在产品中残留量极微，按照当时注册

批准的分析方法无法检出，也就无法对该基因毒性杂质进行针对性的控制。因此，NDMA 这个杂质是随着产品科学认知深入、科学技术的发展以及检测手段的提升而新发现的。

2018 年 7 月 11 日，公司收到 EMA 所属机构欧洲药典委员会（EDQM）的技术交流函件，表示会对 NDMA 杂质的毒性进行进一步的评估，目前按照 ICHM7 的要求将缬沙坦中该杂质的可接受限度指标暂定为 0.3ppm，由于 EMA 尚在进行进一步的评估研究，尚未确定最终的可接受限度指标，所以公司前期未做披露。2018 年 7月 29 日国家药监局发布信息，根据毒理学数据推算 NDMA 的每日最大摄入限量为0.1μ g，相当于 EMA 暂定参考限定值 0.3ppm（按每日服用 320mg 缬沙坦计算）。

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