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施一公最新研究为治疗阿尔茨海默症提供策略(4)
有没有一种抑制剂，只会抑制γ-分泌酶切割水解淀粉样前体蛋白APP，而不影响Notch？施一公团队为此从更它们各自复合物的精细结构入手。
人源γ-分泌酶由四个跨膜蛋白亚基组成，分别为早老素presenilin（PS）、Pen-2、APH-1和nicastrin。早老素PS是执行酶活功能的膜整合蛋白酶活性亚基，有两种亚型PS1和PS2。其中，在PS1上已鉴定出超过200种和阿尔茨海默症相关的突变，大多数会导致Aβ42或Aβ40比例上升。
这篇论文中报道了γ-分泌酶和β淀粉样前体蛋白APP的复合物的冷冻电镜结构，结构分辨率高达2.6埃(1埃=0.1纳米)。
研究结果显示，γ-分泌酶与底物β淀粉样前体蛋白APP复合物的结构中，PS1和底物形成β-折叠片对γ-分泌酶的蛋白水解活性至关重要。在跨膜区靠近细胞内的一侧，PS1通过发生较大的构象变化，与底物的胞内段形成稳定的β-折叠片结构，为稳定底物提供了保证。在此状态下，底物自身的螺旋结构解开一部分，暴露出被加工的位置。
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