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施一公最新研究为治疗阿尔茨海默症提供策略(2)

2019-01-11 09:25:18    澎湃新闻  参与评论()人

抑制γ-分泌酶策略为何失败?

对于阿尔茨海默症,比较主流的是“β淀粉样蛋白假说”,该假说认为淀粉样蛋白寡聚物直接导致阿尔茨海默症的发展。如果这一假说成立,抑制γ-分泌酶会是一种具有潜力的治疗策略。

患者脑部聚集的淀粉样蛋白斑块中最主要的成分是β淀粉蛋白短肽(Aβs),β淀粉蛋白短肽则是由β淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)水解而来。I型跨膜蛋白APP在跨膜分泌过程中一般有两条水解途径,经α-分泌酶或β- 分泌酶水解形成APP-C83(含83个氨基酸残基的片段)或APP-99(含99 个氨基酸残基的片段)。

其中,经α-分泌酶水解途径,为非淀粉样蛋白形成途径,而经β- 分泌酶水解途径(随后有γ-分泌酶参与)则会最终形成淀粉样蛋白。此前的研究认为,Aβ42和Aβ40最易形成和聚集淀粉样蛋白。

虽然“β淀粉样蛋白假说”至今没有得到证实,但各大制药巨头早已纷纷基于此假说开发新药。不幸的是,截至目前,抑制γ-分泌酶策略在临床上尚未看到有益于阿尔茨海默症的任何疗效,相反,产生了严重的副作用。

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