人源γ-分泌酶由四个跨膜蛋白亚基组成，分别为早老素presenilin（PS）、Pen-2、APH-1和nicastrin。早老素PS是执行酶活功能的膜整合蛋白酶活性亚基，有两种亚型PS1和PS2。其中，在PS1上已鉴定出超过200种和阿尔茨海默症相关的突变，大多数会导致Aβ42或Aβ40比例上升。

这篇论文中报道了γ-分泌酶和β淀粉样前体蛋白APP的复合物的冷冻电镜结构，结构分辨率高达2.6埃(1埃=0.1纳米)。

研究结果显示，γ-分泌酶与底物β淀粉样前体蛋白APP复合物的结构中，PS1和底物形成β-折叠片对γ-分泌酶的蛋白水解活性至关重要。在跨膜区靠近细胞内的一侧，PS1通过发生较大的构象变化，与底物的胞内段形成稳定的β-折叠片结构，为稳定底物提供了保证。在此状态下，底物自身的螺旋结构解开一部分，暴露出被加工的位置。

研究团队提出了γ-分泌酶结合底物β淀粉样前体蛋白APP并依次进行多步酶切的机理：底物的跨膜螺旋随着加工的进行逐步解旋，被再次加工。

值得一提的是，此前的2018年12月31日，施一公等人已在《自然》（Nature）发表论文，解析了人源γ-分泌酶结合底物Notch的冷冻电镜结构，分辨率高达2.7埃（1埃=0.1纳米），揭示结合底物Notch后γ-分泌酶的构象变化。

研究团队此番在论文中指出，相较而言，γ-分泌酶和底物Notch的复合物显示出截然不同的特点。

研究团队认为，这或许会开发底物特异性的抑制剂带来启发。未来可以开发特异地抑制β淀粉样前体蛋白APP的加工而不影响Notch加工的药物，靶向治疗阿尔兹海默症且不导致副作用。据了解，研究团队目前正在研究γ-分泌酶与特异抑制剂的相互作用。

值得注意的是，施一公团队对阿尔茨海默症的研究实际上已超过了10年。2012年，施一公团队在《自然》杂志首次报道了人源早老素蛋白PS在古细菌Methanoculleus marisnigri JR1中同源蛋白PSH的晶体结构。2014年，研究团队在阿尔茨海默症研究γ-分泌酶结构解析的全球竞争中胜出，获得了分辨率达到4.5埃的γ-分泌酶三维结构，发表于《自然》，被施一公认为是“我职业生涯上最重要的突破”。 2015年，研究团队再次在《自然》发文，将人源γ-分泌酶电镜结构的分辨率进一步提高到3.4埃。

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