其中，经α-分泌酶水解途径，为非淀粉样蛋白形成途径，而经β- 分泌酶水解途径（随后有γ-分泌酶参与）则会最终形成淀粉样蛋白。此前的研究认为，Aβ42和Aβ40最易形成和聚集淀粉样蛋白。

虽然“β淀粉样蛋白假说”至今没有得到证实，但各大制药巨头早已纷纷基于此假说开发新药。不幸的是，截至目前，抑制γ-分泌酶策略在临床上尚未看到有益于阿尔茨海默症的任何疗效，相反，产生了严重的副作用。

美国辉瑞、默克公司、礼来公司此前纷纷宣布“罢手”。 这些公司不愿意继续“烧钱”，礼来公司仅在开发针对β淀粉样蛋白的单抗新药Solanezumab所花费的资金是90亿美金。

论文中指出，失败的背后或许是，抑制γ-分泌酶的同时也抑制了Notch的水解。

Notch是一种重要的信号蛋白。论文中提到，除了淀粉样前体蛋白APP， Notch也是γ-分泌酶的底物。而Notch一旦被异常切割会导致发育的异常，与一些包括T细胞急性淋巴细胞白血病在内的癌症发病也有重要联系。

“对γ-分泌酶结合底物机制研究的缺失是造成失败的原因之一。”施一公谈到，这些药物旨在降低γ-分泌酶这把大剪刀对淀粉样蛋白的切割，从而减少淀粉样沉淀来治疗老年痴呆症，而理想的情况是，这台蛋白质机器只减少对淀粉样蛋白的加工，而不影响处理其他的原材料。“为此，获得γ-分泌酶与底物Notch以及前体蛋白APP复合物的结构，对研究γ-分泌酶的底物识别酶切机理和设计以γ-分泌酶为靶标的特异性药物，具有极大科学意义和潜在应用价值。”

开发特异性抑制剂或是正确方向

有没有一种抑制剂，只会抑制γ-分泌酶切割水解淀粉样前体蛋白APP，而不影响Notch？施一公团队为此从更它们各自复合物的精细结构入手。

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